면역 선택은 종양 항원성을 결정하고 체크포인트 억제제에 대한 반응에 영향을 미칩니다

Nature Genetics 55권, 451~460페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

암에서는 진화의 힘이 면역체계를 회피하는 클론을 선택합니다. 여기에서 우리는 코호트와 개인의 면역 선택을 측정하기 위해 면역펩티돔의 비동의 돌연변이와 동의 돌연변이의 비율인 면역 dN/dS를 사용하여 10,000개 이상의 원발 종양과 356개의 면역 체크포인트 처리 전이를 분석했습니다. 우리는 종양을 음성 선택에 의해 항원 돌연변이가 제거될 때 편집된 면역으로 분류하고 항원성이 비정상적인 면역 조절에 의해 은폐될 때 면역이 탈출된 것으로 분류했습니다. 면역 편집 종양에서만 면역 포식이 CD8 T 세포 침윤과 연관되어 있었습니다. 면역 탈출 전이는 면역 요법에 가장 좋은 반응을 보인 반면, 면역 편집 환자는 혜택을 받지 못했으며, 이는 기존 저항 메커니즘을 시사합니다. 마찬가지로, 종단적 코호트에서 nivolumab 치료는 최고의 전체 생존 반응을 보이는 그룹인 비면역 편집 환자의 면역펩티돔에서만 신생항원을 제거합니다. 우리 연구에서는 dN/dS를 사용하여 면역 편집 종양과 면역 탈출 종양을 구별하고 잠재적 항원성을 측정하고 궁극적으로 치료에 대한 반응을 예측하는 데 도움을 줍니다.

면역 체계는 신생항원이 고갈된 클론(면역 편집) 또는 신생항원 축적('면역 탈출')을 허용하는 면역 회피 전략을 갖춘 클론을 선택하여 종양 게놈을 형성합니다. 면역 체크포인트 억제제(ICI)는 PD1 및 CTLA-4와 같은 면역 체크포인트 경로의 과발현으로 제공되는 '투명 망토'를 제거하여 악성 세포에 대한 면역 포식을 재활성화함으로써 작동합니다. ICI는 암 치료, 특히 흑색종 치료에 널리 적용되어 왔으며, 연구에 따르면 객관적인 반응률이 30%로 매우 높습니다4. 그러나 일부 종양 유형에 대한 낮은 반응률과 값비싼 ICI 치료의 높은 독성 부작용으로 인해 더 나은 예측 바이오마커에 대한 연구가 활발해졌습니다. 현재까지 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 바이오마커는 종양 돌연변이 부담(TMB), 미세부수체 불안정성(MSI) 및 PDL1 발현입니다. 그러나 TMB에는 일부 종양에 대한 낮은 예측력, 반응을 예측하는 보편적인 역치의 부재, 시퀀싱 기술 및 깊이에 대한 강한 의존성 등 기술적 한계가 있습니다5,6,7,8. MSS(현미부수체 안정) 및 PDL-1 음성 환자도 ICI 치료 시 임상적 이점을 나타낼 수 있으므로 MSI 관련 반응 및 PDL-1 발현도 문제가 되었습니다9,10. 이러한 지표는 근본적인 종양 진화 역학을 무시하기 때문에 면역 선택을 기반으로 환자를 계층화하면 환자 관리가 향상된다는 가설을 세웁니다.

암 연구에서 선택을 탐지하는 데 일반적으로 사용되는 진화적 측정 기준은 비동의 대 동의 돌연변이 비율인 dN/dS13,14,15,16,17입니다. dN/dS는 드라이버 유전자를 검출하고, 다양한 클론 크기에서 선택 계수를 측정하고, 서브클론 확장 동안 양성 선택을 표시하는 데 사용되었습니다. 비동의 돌연변이는 또한 중추 관용으로 인해 면역 반응을 유발하지 않는 자가 펩타이드를 잠재적으로 면역 반응을 시작할 수 있는 비자가 펩타이드로 변환하여 신생항원을 생성할 수 있으므로 면역 선택은 다음을 계산하여 측정할 수 있다고 가정했습니다. 자가 면역펩티드13의 dN/dS. 자가면역펩티돔은 개별 주조직적합성복합체(MHC)를 통해 면역계에 자연적으로 노출되는 펩티드를 생성하는 모든 게놈 영역으로 정의할 수 있습니다. 신생항원에 대한 면역 선택에 관한 풍부한 문헌에도 불구하고 면역 선택을 감지하기 위해 MHC 기반 예측을 적용하는 데 도전한 연구는 거의 없으며 음성 선택이 실제로 존재하지 않는지, 체세포 진화 또는 전산 과정에서 비효율적인지 여부에 대한 중요한 질문을 제기합니다. MHC 결합 펩타이드에 대한 예측은 좋지 않습니다. 이러한 가능성 외에도 면역 선택 신호에 대한 면역 회피의 영향은 아직 밝혀지지 않았습니다.

0.05). APC, antigen presenting cell; FDR, false discovery rate; pDC, plasma dendritic cell. R indicates Pearson r correlation coefficient./p> 2), putatively indicating positive selection in the immunopeptidome (Fig. 4c). However, our simulations suggest that high-immune dN/dS patients may artificially arise by carrying fewer synonymous mutations in the immunopeptidome than the rest of the cohort (Supplementary Fig. 11a) while having the same overall TMB (Supplementary Fig. 11b). Notably, immune dN/dS for nonresponders remained significantly lower than one when removing individuals with less than two, three or four synonymous mutations in the immunopeptidome respectively (Supplementary Fig. 11c)./p>

2) for a subset of 1,097 patients with CN status and immune dN/dS available (minimum synonymous 1). Individuals with above the median number of deleted escape genes were classified as ‘escaped Del’. A similar approach was used for escaped gains./p> 8% and assumed clonal CN states 1:0, 1:1, 2:0, 2:1 and 2:2. The rest of parameters were default./p>1.21)./p> 5) and immune dN/dS higher than 1.21 were filtered for the analysis of survival. P values were obtained using the ggsurvplot function from the R package ggsurv./p> 2,000). In each simulation, at the final time point, population size and number of nonsynonymous/synonymous mutations in the immunopeptidome was recorded, and mutations present in less than 1% of cells were discarded. Only simulations with more than 1,000 cells were used to estimate immune dN/dS, and results were uploaded to GitHub repository (dNdSSimulator)./p>